Na segunda temporada, Kara deixa de ser assistente de Cat Grant a fim de descobrir o que ela realmente quer fazer, enquanto como Supergirl continua a trabalhar no DEO, onde continua protegendo os cidadãos de National City e procurando pistas por Jeremiah e Cadmus. Ao longo do caminho, ela se juntará com Superman (Tyler Hoechlin) para combater novos vilões.